par Giuseppe Longo
CNRS – École Normale Supérieure,
Revue de l’ouvrage de Jennifer A. Doudna et S. H. Sternberg A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution
Le livre examiné est un récit très efficace d’une aventure personnelle extraordinaire dans l’invention et l’utilisation des dernières techniques de manipulation génétique. Bien qu’il ait deux auteurs, il a été écrit à la première personne. Cela ajoute une touche personnelle à un style très lisible. En fait, on entrevoit la passion d’un chercheur désintéressé et très compétent, plongé dans le monde difficile des techniques biochimiques. L’auteur/narrateur prend le lecteur, même inexpérimenté, par la main dans un voyage difficile pour « découvrir » – ou plutôt inventer – le potentiel technique des mécanismes biologiques spécifiques à l’interaction entre les virus et les bactéries, puis l’étend à la manipulation de l’ADN dans les cellules eucaryotes.
L’ouvrage présente également les succès ainsi que de longues listes d’applications futures possibles de la manipulation rendue possible par les nouvelles techniques d’édition de l’ADN : « les scientifiques peuvent désormais manipuler et modifier rationnellement le code génétique qui définit toutes les espèces de la planète, y compris la nôtre ». Avant de discuter du cadre techno-scientifique proposé, passons directement à la dernière partie de l’ouvrage. Celle-ci aborde les questions éthiques liées au potentiel de la manipulation génétique chez l’homme – en particulier l' »amélioration » de l’espèce. Ici, malgré son enthousiasme pour les techniques auxquelles elle a contribué, l’auteure n’esquive pas le défi éthique posé par de telles manipulations. Avec une grande humanité et un souci intimiste, l’ouvrage présente les risques et dérives possibles de ces activités et propose des limites éthiques strictes aux manipulations chez l’homme.
Après avoir sincèrement apprécié les mérites du livre en termes d’écriture, de passion et d’éthique, passons maintenant à la critique de son contenu scientifique. Là encore, il faut saluer la grande honnêteté intellectuelle des auteurs. Sans hésiter, ils prennent le dogme central de la biologie moléculaire comme pilier de leur cadre théorique. Bien sûr, un problème se pose : comment interpréter ce dogme ? Bien que cela ne soit pas explicitement dit, il ne fait aucun doute que l’interprétation du livre fait référence à la version plus dure proposée par Watson dans les années 1960. Une telle version considère que l’ADN contient le codage complet de l’information génétique, donc la transmission héréditaire. On ne peut pas reprocher aux auteurs un peu de flou à cet égard, car la notion d' »(in)complétude », claire et précise en mathématiques, est inhabituelle dans les sciences naturelles. Tout porte à croire que Doudna et Sternberg considèrent systématiquement l’ADN comme complet dans son potentiel ontogénétique prescriptif. En conséquence, l’écriture dans les gènes contient l’ensemble complet des instructions, elle prescrit l’ontogenèse et est au cœur de la phylogenèse.
Cependant, un certain flou apparaît rapidement : les notions d' » information (génétique) » et de » programme » sont aussi omniprésentes qu’indéfinies. Puisqu’il s’agit d’informations codées sur des bases de données discrètes (la structure chimique de l’ADN), on nous fait croire qu’il s’agit d’informations de Shannon (transmission) et/ou de Turing-Kolmogorov (traitement). Comme il est typique de la biologie, cela manque de toute référence précise à d’autres notions d’information. N’entrons pas ici dans la diversité de ces deux notions. En fait, l’absence de corrélation entre la « complexité » d’un organisme, quelle que soit sa définition, et son ADN, ne semble pas préoccuper les partisans de l’approche génocentrique. Les auteurs considèrent l’ADN comme un codage complet de l’organisme, mais ils mentionnent néanmoins que, par exemple, le génome est des centaines de fois plus grand chez les plantes que chez les humains. La notion de programme génétique est encore plus vague. La biologie moléculaire main stream a tendance à se référer de manière floue à des notions précises telles que l’information et le programme, alors que ces notions sont mathématiquement engagées dans une forme forte et spécifique de « détermination » (ce qui et comment détermine quoi). C’est plutôt insuffisant pour un texte aussi riche en descriptions rigoureuses de virus et de bactéries, qui vise une présentation globale, et qui appelle une définition claire de termes si libéralement utilisés dans la discipline, y compris la notion fondatrice de gène.
En fait, qu’est-ce qu’un gène ? Dans son livre, The Century of the Gene, Evelyn Fox-Keller note que la notion de gène a changé cinq fois au cours du 20e siècle. En fait, le ‘‘gène’’ n’est pas défini dans le livre de Doudna et Sternberg. Cependant, le lecteur est amené à penser qu’ils considèrent qu’il s’agit d’un segment d’ADN à associer non seulement à une protéine mais aussi à un phénotype. Ceci est en contradiction avec leur reconnaissance du fait que certains phénotypes sont le résultat d’un réseau d’expression génétique, comme c’est le cas suite aussi à des phénomènes identifiés de longue date tels que « l’épissage alternatif ». Ces initiations alternatives de la transcription et de la traduction appellent à une révision de la vision « dogmatique » de la correspondance d’un ARNm à une protéine chez les eucaryotes. Cette complexité supplémentaire va au-delà du concept de réseaux dans la relation génotype-phénotype. Un exemple particulièrement parlant concerne les « gènes superposés ». Ce phénomène a été découvert dans les années 1970 grâce au tout premier séquençage d’un génome d’ADN et a été négligé depuis. Globalement, il est clair que ces phénomènes réfutent l’idée que les gènes sont des segments d’ADN avec un début et une fin précis, comme des instructions conçues pour un logiciel.
En résumé, la signification exacte non seulement de « information » et de « programme » mais aussi de « gène » n’est pas claire. Souvent, le flou de ces notions laisse place à l’attribution d’un pouvoir extraordinaire aux « gènes ». Certes, les auteurs soulignent que « chez un individu, toutes les cellules somatiques ont le même ADN. » Cependant, la contribution du contexte dans le contrôle de l’expression des gènes n’est jamais évoquée – peut-être parce que le mentionner remettrait en cause le rôle moteur de l’ADN dans la détermination du phénotype. Par conséquent, on suppose qu’un programme très détaillé contrôle l’expression génétique dans l’ADN lui-même, du zygote à l’adulte. L’édition de ce programme permettrait à l’organisme d’être complètement piloté dans l’écosystème par la volonté rationnelle de l’homme, ce qui est éthiquement acceptable et même nécessaire, selon les auteurs, au moins chez les plantes et les animaux.
Une autre lacune théorique du livre est l’utilisation implicite d’une autre propriété essentielle au déterminisme génocentrique proposé : la stéréospécificité exacte des interactions macromoléculaires et, par conséquent, de toutes les cascades allant de l’ADN aux fonctions des protéines jusqu’aux phénotypes, (c’est-à-dire que partant de stéréo-isomères les réactions fournissent encore des stéréo-isomères). Monod, dans son livre de 1970 Le hasard et la nécessité, reconnaît avec une grande cohérence intellectuelle que cette propriété est « nécessaire à la transmission de l’information ». Plus fort encore, Monod affirme que « la cellule est un mécanisme cartésien », une chaîne d’engrenages et de poulies comme dans une montre. La stéréospécificité macromoléculaire dans une cellule, aussi exacte que les « algèbres booléennes … dans nos ordinateurs », dit-il, nous fait comprendre comment le traitement et la transmission de l’information génétique contenue dans l’ADN peuvent fonctionner. Le premier problème qui découle d’un tel postulat est que la physico-chimie traite depuis longtemps les interactions entre macromolécules de manière statistique.
D’une manière générale, les interactions macromoléculaires sont stochastiques, elles doivent être données en probabilités, et ces probabilités dépendent du contexte. Comme le souligne E. Braun : « Le génome ne détermine pas l’état cellulaire ordonné. Il participe plutôt à ce processus en fournissant un ensemble de contraintes sur le spectre des modes de régulation, qui sont analogues aux conditions limites dans les systèmes dynamiques physiques. » Il s’agit clairement d’un changement de perspective radical par rapport à l’approche génocentrique : dans ce cadre, les « conditions limites » et leurs modifications, bien que toujours pertinentes pour la dynamique, nécessitent un type d’analyse différent. En général, aucune composante de la dynamique n’est « complète ». De plus, en physique, une différence dans les conditions aux limites peut induire une différence dans la dynamique ou dans son résultat. Cependant, les conditions aux limites sont analysées différemment des « causes » de la dynamique elle-même.
En physique les conditions limites sont censées être préétablies par rapport au processus prévu. En biologie, au contraire, ces « conditions limites » sont des contraintes co-construites. Elles dépendent également du processus contraint qui les produit : même l’ADN, cette trace physico-chimique fondamentale de l’histoire, subit une reconstruction constante.
Bien entendu, cette analyse s’écarte du déterminisme de Doudna et Sterner fondé sur le programme génétique, le dogme central et l’idée (malheureusement implicite) que les interactions stéréospécifiques macromoléculaires sont exactes. Ces hypothèses théoriques ne sont pas des simplifications par souci de vulgarisation. Au contraire, elles sont au cœur de la perspective du livre. Ces fondements fragiles sapent tout l’édifice conceptuel du génocentrisme strict, qui est présenté au lecteur comme la seule façon de penser. L’approche théorique différente que nous suivons, telle que proposée par beaucoup d’auteurs offre une autre perspective lors de l’analyse des preuves et des promesses faites dans le livre quant au rôle que Crispr peut jouer dans la prétendue « reprogrammation » du vivant.
Je renvoie à l’article lui-même en anglais ou en français pour l’analyse plus approfondie que fait Giuseppe Longo, en particulier pour sa discussion de la grande question épistémologique des relations entre la théorie et l’expérience, et pour l’importance des résultats de limitation des connaissances. Le lecteur y trouvera aussi une bibliographie très précise à l’appui de toutes les remarques faites.